再生醫學新亮點 外泌體 細胞秘密的小使者

「外泌體」這個新名詞最近經常出現在大家眼前，在許多研究當中，也發現外泌體能夠增強防護力，不僅在醫療保健有著重大貢獻，甚至成為醫美抗老的新希望，讓人更加好奇，究竟外泌體是何方神聖？

長生不老、抗老化、防衰老是目前人類追求的目標之一，再生醫學就是在此背景下產生的新領域，其中幹細胞療法是熱門項目，但幹細胞應用有其限制，如人體幹細胞有倫理問題，大多數國家是禁用的，因此，「外泌體」有成為取代幹細胞的趨勢，也是近年來受注目研究課題。

認識外泌體

細胞生物學上有「囊泡」（vesicle，又稱小泡），是指一類在細胞內體積較小、有特殊內含物的封閉囊狀構造，外圍有脂質雙層分子膜包覆而成，目的在存放、消化、轉運細胞產物或廢物等。

細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是一類由活細胞藉由旁分泌釋放到周圍環境中的雙層脂質膜結構的微小囊泡，其中一種為「外泌體」（exosome），旁分泌（paracrine）則是指細胞分泌物不進入血液循環，只是經由擴散作用於鄰近的靶細胞，進行細胞間信號傳遞的一種分泌方式。所以，外泌體是透過多泡狀小體（multivesicular body、MVB）介導的獨特途徑經生物合成的細胞外囊泡。

外泌體是在大多數真核細胞的胞內體（endosome）區室中形成，多泡狀小體是由向內萌芽進入胞內體腔的腔內膜小胞（intraluminal membrane vesicle，ILV）。當 MVB 與細胞膜融合時，ILV就以外泌體的形式釋放。在多細胞生物中，外泌體和其他細胞外囊泡 存在於組織中，也可以在體液中找到，包括血液、尿液和腦脊髓液。在體外研究中，則從培養細胞（包括幹胞）釋放到培養基中。

外泌體大小受到多泡狀小體大小的限制，因此通常被認為比大多數其他E細胞外囊泡更小，直徑約為30～150nm，比細胞小得多。外泌體於1983年由Philip D. Stahl和Rose M. Johnstone等人在成熟的哺乳動物未成熟的紅血球中發現，並於1987年被Johnstone等人命名為外泌體。

外泌體含有源自其來源細胞的各種分子成分，包括蛋白質和RNA。儘管外泌體的蛋白質組成會根據來源的細胞或組織而變化，但大多數外泌體含有一組共同進化的蛋白質分子。由蛋白質的大小、形狀等估計一個外泌體含有約 2萬個蛋白質分子。瑞典的一項研究首次發現外泌體中存在mRNA和小分子核糖核酸（microRNA，miRNA），外泌體也被證明可以運輸雙股DNA。

外泌體的作用與研究

外泌體含有源自其來源細胞的標記分子，並在從血液凝固、由細胞間信號傳導到廢物管理的各種生理過程中具有專門的功能。很多人對EV作為生物標記和治療劑的臨床應用越來越感興趣，國際細胞外囊泡學會已經成立，並出版了專門研究EV的期刊《細胞外囊泡雜誌》。

外泌體可以透過膜囊泡運輸將分子從一個細胞運輸到另一個細胞，進而影響樹突狀細胞和B細胞等免疫系統細胞攻擊病原體和腫瘤，可能在介導免疫反應中發揮功能性作用。相反，外泌體的產生及其內容物可能受到作為外泌體來源的細胞所接收的分子訊號的影響。暴露於缺氧的腫瘤細胞會分泌具有高血管生成和轉移潛力的外泌體，促進血管生成以適應缺氧微環境，並促進向更有利的環境轉移。

外泌體的癌症疫苗平台的早期臨床試驗正在進行中，已經進行了幾項使用患者來源的外泌體作為癌症免疫療法的臨床試驗，但目前尚未獲得完整的療效。

源自紅血球的外泌體含有成熟紅血球中不存在的轉鐵蛋白受體，源自樹突狀細胞的外泌體已被證明可誘導和增強體內抗原特異性 T 細胞反應。此外，外泌體也可以由腎臟釋放到尿液中，並可作為診斷工具。

尿液外泌體可用作攝護腺癌的治療反應標記，腫瘤細胞分泌的外泌體可以向周圍細胞傳遞訊號。最近的研究顯示外泌體的釋放與卵巢癌的侵襲性有關，從腫瘤釋放到血液中的外泌體也具有診斷用途的潛力。

外泌體在體液中的顯著穩定性使其可用作疾病生物標記的儲存庫。從大腸直腸癌細胞釋放到血漿中的外泌體即使在不同溫度下儲存90天後也可以回收，並且儲存在生物樣本庫中的人類血液樣本可用於生物標記分析。

透過分析尿液中的外泌體的成分蛋白和miRNA，尿液中的外泌體可能有助於檢測許多病理狀況，例如泌尿生殖系統癌症和鹽皮質激素（mineralocorticoid）誘導的高血壓。在神經退化性疾病中，外泌體似乎參與了α-突觸核蛋白（α-synuclein）的傳播，並且正在積極研究中，包括作為監測疾病進展的手段和作為藥物輸送的載體。

科學家正積極研究外泌體在細胞間訊號傳導中的作用，外泌體可與遠離來源細胞的細胞融合並釋放其內容物，可能影響受體細胞。例如在細胞之間穿梭的RNA，稱為「外泌體穿梭RNA」，可能會影響受體細胞中蛋白質的產生。源自特定細胞（例如樹突狀細胞和B細胞）的外泌體，可能透過在細胞之間運輸分子，來介導針對病原體和腫瘤的適應性免疫反應。

外泌體產品的應用

外泌體具有組織修復、賦活能力以及免疫調節等多項生長因子，抗炎細胞因子和遺傳物質，因此，在腫瘤診斷、轉移生長、組織損傷修復、免疫抗原及神經退行性疾病中有應用潛能，主要包括誘發細胞分化和產生旁分泌作用機制將活性成分轉移至其他細胞，另外在老化組織上可提供很好的舒緩功效。

外泌體用在保養品時，外泌體會促進膠原蛋白的產生，有皮膚新生作用，進一步可達傷口癒合淡化細紋的效果，外泌體會促進膠原蛋白的產生，協助傷口初期癒合，淡化疤痕。

外泌體的分子小，容易吸收，在保養品中可以協助肌膚喚起賦活信號，甚至可直達構成膠原蛋白、玻尿酸主要來源的纖維母細胞，發揮由內而外保水、美白、收斂毛孔、調理因乾燥發癢的敏感肌膚，恢復原本的光澤與彈性。